Predictive efficacy of the new nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (islatravir), and potential reverse transcriptase analogs for combination, among hiv treatment-experienced patients in Cameron

Abstract

Islatravir (ISL) est un nouvel antirétroviral qui inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 par plusieurs mécanismes. La mutation M184V, connue pour réduire l'activité in vitro de l'ISL, pourrait survenir suite à une exposition prolongée aux inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques (NRTI) et non nucléosidiques (NNRTI). À partir de la base de données CIRCB-CARE au Cameroun, 1170 séquences ont été analysées chez des patients échouant à un traitement antirétroviral de première (n=671), deuxième (n=470) et troisième lignes (n=29). Les séquences VIH-1 ont été analysées avec Seqscape.v.2.6 et les mutations de résistance (DRMs) interprétées à l’aide de Stanford HIVdb.v9. Des analyses de covariation par paires ont été réalisées entre M184V et d'autres nutations de resistance aux INTI et INNTI, avec un test exact de Fisher pour évaluer la co occurrence des résidus mutés. L'âge médian (IQR) de la population étudiée était de 40 [28-47] ans ; 61,0 % étaient des femmes ; avec une grande diversité de VIH-1 non-B : CRF02_AG (60,6 %), A (10,51 %), G (5,81 %) et 29 autres clades viraux (24,0 %). La population étudiée a montré une forte prévalence de résistance aux NRTIs (77,4 %) et aux NNRTIs (49,2 %). Les DRMs NRTIs les plus fréquentes étaient M184V/I (83,3 %), M41L (25,0 %) et T215FY (36,8 %), tandis que les mutations de résistance aux NNRTIs les plus présentes comprenaient K103NS (53,3 %), Y181CIV (27,7 %) et G190ASE (22,2 %). Les modèles de covariation entre M184V et d'autres mutations ont été évalués, et après ajustement (P < 0,001) dans l'échec du traitement de première ligne, M184V a significativement covarié avec K70R, L74I et M41L pour les NRTIs, et K103N et G190A pour les NNRTIs. Dans l'échec de la deuxième ligne, la covariation avec M184V s'est étendue à T215Y, M41L et D67N pour les NRTIs, et G190A, K103N et K103S pour les NNRTIs. Aucune covariation significative avec M184V n'a été observée dans les échecs de traitement de troisième ligne. Suite à ces covariations, les antirétroviraux potentiellement actifs à combiner avec islatravir étaient TDF (efficacité partielle) et Doravirine (entièrement actif). Dans l'ensemble, un taux élevé de résistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et non nucléosidiques a été observé chez les personnes échouant aux traitements de première, deuxième et troisième lignes au Cameroun. Ainsi, l'Islatravir pourrait servir d'arme thérapeutique supplémentaire, s'il est combiné préférentiellement avec TDF et Doravirine après un échec du traitement ART de première ou deuxième ligne dans les pays à revenu faible ou intermédiaire partageant des défis programmatiques similaires à ceux du Cameroun.