Phytochemical studies of Psorospermum guineense hochr (HYPERICACEAE) AND Alstonia scholaris (l) r. Br. (APOCYNACEAE), synthesis, anti-breast cancer activity and molecular docking studies

Abstract

Le présent travail porte sur l‟étude chimique de Psorospermum guineense et Alstonia Scholaris, deux plantes médicinales utilisées en pharmacopée traditionnelle pour traiter le cancer de manière rationnelle et les processus cancérigènes associés tels que la prolifération, la différenciation et l'apoptose des cellules tumorales. Au total dix-sept (17) composés ont été isolés de l'extrait au CH2Cl2/MeOH (1:1) des tiges de Psorospermum guineense et de l'extrait éthanolique des feuilles d'Alstonia scholaris au moyen de techniques de chromatographie usuelles telles que la Chromatographie sur Colonne (CC) et la Chromatographie sur Couche Mince (CCM). Les structures de ces composés ont été déterminées par interprétation de leurs données UV, IR, MS (EI-MS, ESI MS and LC-MS), RMN 1D (1H, 13C, DEPT) et 2D (HSQC, HMBC, COSY), par comparaison de leurs données avec celles rapportées dans la littérature ou par CCM comparative avec des échantillons authentiques disponibles. L‟étude phytochimique des feuilles d‟Alstonia scholaris a conduit à l‟isolement et caracterisation de neuf composés connus (trois (03) triterpènes, two (02) alkaloids, une (01) phenyl propanoide et trois (03) steroides) à savoir: bétuline, α-acétate d'amyrine, mélange de β-sitostérol et stigmastérol, tétratriacontyl-trans-p–coumarate, acide ursolique, β - sitostérol glucoside, picralstonine et schlolaricine. Alorsque, les structures des composé purifiés issus des brindilles de Psorospermum guineense (cinq (5) anthraquinones et six (06) triterpènes) ont été determiné comme étant 3-géranyloxyémodine, 3-β–fridelanol, 3-géranyloxyémodine anthrone, 2-géranylémodine, acétylvismione D, acide bétulinique, acide ursolique et émodine. Une analyse par diffraction des rayons X sur monocristal a été utilisée pour confirmer la configuration et la conformation relatives du 3-geranyloxyemodin. Pour introduire un squelette médicinal privilégié, cinq (05) de ces composés (3- géranyloxyémodine, 2- géranylémodine, bétuline, l'acétate d'α - amyrine et l'acide ursolique) ont été soumis à une oxydation par le dioxyde de sélénium (SeO2). La bétuline et l'acétate d‟α amyrine dans ces conditions ont donné de nouveaux dérivés d'acrylaldéhyde. La bétuline a conduit à la bétuline acrylaldéhyde tandis que l'α - acétate d'amyrine a donné l'aldéhyde acrylique de lupéolacétate dans un mécanisme intrigant avec la conversion du squelette ursane au squelette lupane. La réaction avec l‟acide ursolique n‟a pas eu lieu tandisque les composés, 3- géranyloxyémodine et 2- géranylémodine ont fourni deux(2) derivés nouveaux chaqu'un. Page xxxi Thesis defended in view of the award of a Ph.D/Doctorate Degree by Ghansenyuy Salome Yuwong RESUME 3-géranyloxyémodine a fourni (2E,6E)-8-((4,5-dihydroxy-7-méthyl-9,10-dioxo-9,10 dihydroanthracèn-2-yl)oxy)-2,6-diméthylocta-2,6-diénal et 1,8-dihydroxy-3-(((2E,6Z)-8 hydroxy-3,7-diméthylocta-2,6-dién-1-yl)oxy)-6-méthylanthracène-9,10-dione ; 2-géranylémodine a fourni (2E,6E)-2,6-diméthyl-8-(1,3,8-trihydroxy-6-méthyl-9,10 dioxo-9,10-dihydroanthracèn-2-yl)octa-2,6-diénal et 1,3,8-trihydroxy-2-((2E,6Z)-8-hydroxy 3,7-diméthylocta-2,6-dièn-1-yl)-6-méthylanthracène-9,10-dione. Tous les six (06) composés synthésisés été les dérivés nouveaux. Des tests de cytotoxicité préliminaires contre les cellules cancéreuses du sein MDA MB-231 ont indiqué que l'acide ursolique était le plus actif parmi les composés isolés, avec une valeur IC50 de 9,88 μM et un IC à 95 % de 9,03-10,5 μM. D'autre part, le composé transformé, aldéhyde acrylique de lupéol acétate avec le groupe carbonyle α,β-insaturé a montré une augmentation de l'activité contre la lignée cellulaire de cancer du sein MDA MB 231 avec une IC50 de 4, 63 ± 0, 09 μg / ml. Afin de déterminer le mode d'action possible de ces composés, ils ont été criblés sur certaines cibles cancéreuses. L'acétylvismione D a présenté une meilleure activité inhibitrice de la lipoxygénase (19,8 ± 0,16) et une meilleure activité antioxydante (20,8 ± 0,15) par rapport aux médicaments de référence, la baicaléine (22,6 ± 0,08 µM) et l'acide bêta-hydroxylé (BHA) (44,2 ± 0,07) respectivement. Pour apporter une plus-value à l‟activité inhibitrice du composé le plus actif (acétylvismione D) sur la lipoxygénase, nous avons effectué l‟amarrage moléculaire ce qui nous a permis de déterminer les types d‟interactions qui existe entre cette enzyme et ce composé. Les interactions de liaison plausibles entre les composés testés et la cible enzymatique, la lipoxygénase ont été prédit par des études d‟amarrage moléculaires. Ces résultats ont montré que les liaisons hydrogènes, dipole-dipole, Pi-Pi a étaient les interactions les plus importants.